近日，“上海科技大学—清华大学抗新冠病毒联合攻关团队”率先在国际上成功解析新冠病毒“RdRp（RNA依赖的RNA聚合酶）-nsp7-nsp8复合物”近原子分辨率的三维空间结构，揭示了该病毒遗传物质转录复制机器核心“引擎”的结构特征，为开发新冠肺炎药物奠定了基础。近日，相关论文在线发表于预印本服务器BioRxiv（未经同行评议）。

新冠病毒在入侵细胞后，便开始大量复制；而病毒的RdRp在病毒的遗传物质RNA的合成过程中起着至关重要的作用。以RNA聚合酶为核心，病毒会巧妙地利用其他辅助因子（如nsp7/nsp8等）组装一台高效的RNA合成机器，进行自我复制。因此，RNA聚合酶作为这台复制机器的核心部件，是最重要的抗病毒药靶之一。

而瑞德西韦恰恰就是一个靶向RNA聚合酶的前药，但由于缺乏新冠病毒RNA聚合酶的三维结构信息，瑞德西韦如何精确靶向病毒RNA聚合酶的机制尚不明确，这是当前针对该靶点开展抗病毒药物开发的重要障碍之一。

之前，饶子和等人率先在国际上解析了首个新冠病毒蛋白（主蛋白酶）与抑制剂复合物的高分辨率三维晶体结构，并在临床试验药物中发现了可以有效抑制新冠病毒的抑制剂。在此基础上，由饶子和等组成的上述联合攻关团队，率先在国际上成功解析了新型冠状病毒“RdRp-nsp7-nsp8”复制机器的三维空间结构。分析显示，新冠病毒的RNA聚合酶具有其他病毒RNA聚合酶的保守特征，并含有套式病毒的NiRAN特征结构域；同时病毒RNA聚合酶与病毒的辅助非结构因子nsp7/nsp8组成了复制机器。

研究人员还首次在新冠病毒的RNA聚合酶的N端发现了一个独特的“β发卡”结构域，这一结构域的发现为阐明新冠病毒RNA聚合酶的生物学功能提供了新线索。深入分析发现新冠病毒RNA聚合酶行使功能的关键氨基酸残基后，研究人员比对了“丙型肝炎病毒聚合酶ns5b—索非布韦效应分子”复合物结构，提出了瑞德西韦的效应分子（即代谢后的最终产物）抑制新冠病毒RNA聚合酶的可能作用模式。

这项研究首次精细描绘出了新冠病毒复制机器的内部构造，并为瑞德西韦的效应分子如何精确靶向抑制病毒RNA聚合酶进而发挥药效活性提出了合理的机制解释，这为深入研究新冠病毒复制的分子机理奠定了重要的理论基础，并为开发抗新冠肺炎特效药开辟了新途径。该研究的分子结构坐标数据已经投递至蛋白质结构数据库（PDB）， 编号为 6M71。（记者黄辛）